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          膽管癌的國際新療法2023-2024

          創建日期 : 2023-12-28

          文章類型: 美國新藥和前沿

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          導讀:膽管癌(CCA)是一種罕見且具有侵襲性的惡性腫瘤。在過去幾年中,CCA的發病率有所增加。那膽管癌國外能治好嗎?膽管癌在美國有新的療法嗎?本篇為大家總結了2023-2024年度膽管癌的國際新療法。美聯醫邦作為擁有8年海外就醫服經驗的美國本土出國看病服務機構, 在這里總結了美國新療法給大家,同時分享我們協助國內患者會診/赴美紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的案例。


          CCA分為起源于肝內膽道樹的肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)和肝實質外的肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,eCCA),前者起源于肝內膽管樹,占50%的病例,后者包括最常見的肝門周圍膽管癌(pCCA或Klatskin腫瘤),后者占30%-40%。

          由于其侵襲性、晚期診斷和免疫調節能力,這種腫瘤仍然顯示出較高的死亡率。為了提高患者的生存率,在過去幾年中一直在研究新藥。靶向療法針對不同的分子,這些分子在CCA細胞中被改變。這些療法已被研究為二線治療,單獨使用或與化療聯合使用。在同一情況下,已經提出了靶向程序性死亡(PD-1)、程序性死亡配體(PD-L1)、細胞毒性T淋巴細胞抗原(CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑,以及癌癥疫苗和過繼細胞療法(ACT)。這些實驗性治療顯示出有希望的結果,并被提議作為二線或三線治療,單獨或與化療或靶向治療聯合使用。

          一、靶向治療

          在過去的幾年中,許多基礎研究確定了許多可能用作靶向療法的分子靶點,即成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、人表皮生長因子受體2(HER2)、異檸檬酸脫氫酶1和2(IDH1/2)等代謝調節因子、BRAF、酪氨酸激酶受體抑制劑、轉錄因子FOSL1。

          1、FGFR拮抗劑

          成纖維細胞生長因子(FGF)信號轉導在細胞發育和血管生成中發揮作用;此外,它們主要在不同的細胞類型中表達;這就是為什么FGF及其相關的成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)被廣泛研究的原因,重點是利用FGF-FGFR信號傳導的治療潛力。FGFR通過其配體結合導致多種下游信號通路激活,包括JAK-STAT、RAS-BRAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR,導致細胞增殖、分化和存活。

          幾種FGFR抑制劑已被開發并在臨床試驗中進行研究??赡娴腁TP競爭性FGFR抑制劑(如地拉替尼、英菲拉替尼、厄達替尼和佩米加替尼)和不可逆的非ATP競爭性FGFR抑制劑(如富替尼)均顯示出良好的臨床活性。

          2、IDH1/2突變體抑制劑

          IDH催化異檸檬酸脫羧為α-酮戊二酸。突變的IDH將α-酮戊二酸轉化為2-羥基戊二酸,一種癌代謝物。2-羥基戊二酸的積累導致表觀遺傳改變、DNA修復受損和細胞代謝異常,促進腫瘤發生。

          除艾伏尼布外,許多其他IDH突變抑制劑和IDH通路靶向治療正在臨床試驗(即NCT02381886、NCT02481154、NCT03684811)中進行評估。

          3、靶向HER家族(ERBB2)受體的藥物

          HER家族包括4個成員:表皮生長因子受體(EGFR/HER1)、HER2、HER3 和 HER4;它們是I型跨膜生長因子受體,其功能是響應細胞外信號激活細胞內信號通路;HER2過表達具有充分證明的致瘤潛力。

          HER代表了CCA和GBC最常見的靶向畸變,但關于它們作為BTC 處理的效用的數據很少;該目標仍需努力才能在臨床實踐中處于黃金時段。

          4. MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)通路抑制劑

          BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可激活MAP激酶/ERK信號通路,導致細胞增殖、分化和存活 BRAF的突變激活有利于其過度激活,從而促進細胞增殖、分化和存活。BRAF突變見于iCCA,患病率為1%-3%。BRAF 和 MEK 的雙重抑制是靶向RAS-ERK通路的另一種可能更有效的策略。

          5. 酪氨酸受體激酶(TRK)抑制劑

          有三種TRK酪氨酸激酶受體,TRKA、TRKB 和 TRKC。它們分別由基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。神經營養因子配體結合和 TRK 激活導致受體的同源二聚化,隨后是細胞內結構域的反式激活和細胞質接頭的募集。這些接頭又通過MAPK、PI3K和/或PKC通路激活下游信號轉導,參與循環細胞進程、細胞增殖和細胞存活。

          可操作的致癌TRK激活主要由NTRK基因融合介導。NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼在NTRK融合陽性晚期實體瘤的早期試驗中顯示出高反應率和持久反應,其中包括CCA患者。美國FDA已批準拉羅替尼和恩曲替尼用于無替代治療或治療后進展的NTRK融合陽性實體瘤患者。美國國家綜合癌癥網絡 (NCCN) 指南還推薦將NTRK抑制劑作為NTRK融合陽性膽道癌的一線或后續治療。

          二、轉移性膽道癌的免疫治療

          免疫治療的最新進展改變了BTC的治療機會,由于中低腫瘤突變負荷,BTC被認為是“免疫感冒”;此外,腫瘤微環境促進免疫逃逸和抑制免疫應答。

          在這種情況下,靶向程序性死亡(PD-1)、PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑以及癌癥疫苗和過繼細胞療法(ACT)等新型治療方法可以增強抗腫瘤活性。

          1、免疫檢查點抑制劑

          PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 是由活化的T細胞表達的免疫檢查點;它們抑制免疫反應,下調活化T細胞的功能,腫瘤細胞增強其存活率。

          目前,BTC免疫治療的數據有限,但目前有幾項試驗正在研究抗CTLA-4(如ipilimumab或tremelimumab)、抗PD-1(如帕博利珠單抗或納武利尤單抗)和抗PD-L1(如durvalumab)的作用。

          另外抗血管生成療法可抑制腫瘤生長,并具有免疫調節作用

          2、過繼免疫療法

          嵌合抗原受體(CAR)T細胞的過繼免疫療法,由于BTC的腫瘤免疫微環境惡劣,在治療BTC時找到了基本原理。

          這種免疫治療策略提供經過基因修飾的T細胞以表達CAR或腫瘤抗原特異性T細胞受體(TCR),以增強其識別和殺死癌細胞的能力。

          3、腫瘤疫苗

          在BTC中使用腫瘤疫苗是一種有吸引力的治療方法,因為它們可以引入能夠激活免疫系統、促進記憶T細胞增殖和增強免疫反應的抗原?;趩坞牡囊呙缈梢哉T導對腎母細胞瘤(WT1)和粘蛋白(MUC1)的免疫反應,它們是 BTC 中過表達的細胞表面分子。

          多種基于肽的疫苗提高了膽道癌患者的療效。一項研究顯示,9例患者使用多肽疫苗治療細胞分裂周期相關(cell division-cycle-cycle associated 1,CDCA1)、鈣粘蛋白(cadherin 3,CDH3)和驅動蛋白家族成員20A。結果顯示,5例患者病情穩定,中位OS為9.7個月。一項臨床試驗(UMIN000005820)顯示,樹突狀細胞疫苗與過繼細胞療法聯合用于術后BTC患者。手術加免疫治療的中位OS為31.9個月,而僅手術的中位OS為17.4個月。幾項正在進行的研究(NCT04853017,NCT03942328)對于改善BTC中腫瘤疫苗的反應是必要的。

          免疫療法在BTC治療中的作用正在研究中。盡管免疫療法在未選擇的人群中顯示出有限的療效,但新治療策略的組合可能是下一個治療前沿。需要進一步的轉化研究來定義更具體的生物標志物,即腫瘤反應的預測因子

          隨著全球發病率的增加,CCA的負擔正在穩步增長。盡管在理解CCA的致病機制方面取得了巨大進展,導致新治療分子的可用性不斷提高,但CCA的預后仍然很差。

          許多全身療法、傳統化療和靶向療法目前已上市或正在研究不可切除的CCA;但仍需要更多的科學和臨床努力,以確定膽管癌發生的靶向分子機制,開發創新的治療策略,并提高我們對患者進行分層的能力,為他們提供最佳的治療策略。

          來自美聯醫邦的一段話

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          文章來源:

          https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665268122000795?via%3Dihub

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